文章來源：Nature自然科研

　　原文作者：Thomas W。 Holstein

　　渦蟲一類的扁蟲可以將自己的身體分裂為片段，并由這些片段再生出新的完整的渦蟲。科學(xué)家最近揭示了調(diào)控這種裂殖發(fā)生頻率的分子機(jī)制。

　　要理解組織和器官如何再生，首先就要弄清楚特定的機(jī)制和因子如何在空間和時間上調(diào)控細(xì)胞和組織。渦蟲被切割下來的片段可以重新長出缺失的身體并形成完整的蟲體，因此被廣泛應(yīng)用于再生研究。渦蟲同時具有自我切割的功能，被稱為裂殖，它們延展身體并縮小尾部組織，使身體后部斷裂并成長出克隆。裂殖發(fā)生與否取決于親蟲的大小，但其中的分子和細(xì)胞過程尚不明朗。Arnold等人在《自然》發(fā)表文章，報道建立了一種可靠的可以誘導(dǎo)渦蟲Schmidtea mediterranea裂殖的方法，并且表明涉及Wnt和轉(zhuǎn)化生長因子β （TGF-β）蛋白的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)節(jié)這一過程的關(guān)鍵。

　　Wnt信號通路在發(fā)育和細(xì)胞分化中起著決定性作用，并與許多疾病密切相關(guān)[2]。Wnt蛋白具有高度的多樣性，只存在于動物中，由細(xì)胞分泌并通常附著于一條脂鏈上。它們通過與不同家族的受體蛋白結(jié)合，激發(fā)不同的下游細(xì)胞信號級聯(lián)來調(diào)控細(xì)胞質(zhì)因子的水平，這些細(xì)胞質(zhì)因子可以控制基因表達(dá)，進(jìn)而控制細(xì)胞功能。雖然近年來我們對于Wnt信號通路如何影響組織形成的理解有了很大的進(jìn)步，但對于這一過程與特定組織功能之間的關(guān)系仍不甚了解。

　　過去關(guān)于渦蟲的研究已經(jīng)描繪出了組織形成的分子構(gòu)架，自發(fā)Wnt蛋白濃度梯度控制沿動物長度方向的組織形成（即前后軸方向），TGF-β濃度梯度控制由上到下方向的組織形成（即背腹軸方向）。有研究指出渦蟲裂殖受沿前后軸方向的代謝活動梯度，定位分子或神經(jīng)激素分子梯度的調(diào)控。一項研究表明裂殖可能被前部的神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而另一項研究檢驗了促進(jìn)其發(fā)生的生物力學(xué)因素和組織特性。

　　再生可以通過以實驗手段將渦蟲切成小段來誘導(dǎo)實現(xiàn)，但是裂殖卻缺少穩(wěn)定可靠的誘導(dǎo)方式，這極大地限制了對這一過程的研究。但是Arnold等人發(fā)現(xiàn)，將渦蟲轉(zhuǎn)移到食物受限且水不循環(huán)的培養(yǎng)環(huán)境中，可以在長度超過4毫米或5毫米的渦蟲中誘導(dǎo)裂殖（圖1）。通過分析影像記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)裂殖持續(xù)30分鐘左右，并產(chǎn)生出約1毫米長的片段，裂殖發(fā)生頻率與親蟲大小相關(guān)。Arnold等人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們在正常培養(yǎng)物中對放置在渦蟲上方的蓋玻片施加壓力時，渦蟲會沿其前后軸方向分裂成多個規(guī)則間隔的片段。這表明，在成蟲中存在預(yù)先建立的裂殖平面，其數(shù)量隨渦蟲的大小而變化，而隱藏的分段結(jié)構(gòu)是這種關(guān)系的基礎(chǔ)。

　　以饑餓法和加壓法誘導(dǎo)的渦蟲裂殖作為工具，作者研究了哪些分子對于尺寸依賴型裂殖是必不可少的。在一項篩選實驗中，他們利用不同的RNA分子來選擇性地抑制組織形成過程中的蛋白質(zhì)，這其中就包括Wnt 和 TGF-β信號通路中的蛋白質(zhì)[4，6，9，10]。這些針對性的干擾影響了裂殖發(fā)生的頻率，例如APC是一種抑制Wnt信號通路的蛋白，阻斷其表達(dá)會導(dǎo)致以伸展行為為標(biāo)志的連續(xù)裂殖嘗試頻率加倍。然而，干擾這些信號通路并沒有影響裂殖平面沿體軸的定位。因此，巧巧返利Wnt 和TGF-β信號通路對裂殖行為的調(diào)控似乎與它們在軸向形成中的功能無關(guān)。

　　曾有一項基因表達(dá)分析研究揭示了編碼Wnt和TGF-β信號通路蛋白的基因與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）神經(jīng)細(xì)胞的基因存在共表達(dá)現(xiàn)象。在Arnold及其同事的研究中，去除渦蟲包含頭神經(jīng)節(jié)（即共同組成大腦的兩個神經(jīng)元簇）的前端會導(dǎo)致裂殖行為的延遲。作者在一種神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子蛋白表達(dá)被抑制的渦蟲中也發(fā)現(xiàn)了這種延遲現(xiàn)象，這種轉(zhuǎn)錄因子已被證明在CNS形成過程中是必不可少的。

　　Arnold等人發(fā)現(xiàn)了一組對機(jī)械刺激敏感的神經(jīng)元細(xì)胞在Wnt和TGF-β信號通路的下游起作用來抑制裂殖行為。作者證明了Wnt和TGF-β信號通路共同調(diào)控了這些和其他特定神經(jīng)元的分布。檢驗這些軸向分布的關(guān)鍵控制因子是如何控制渦蟲神經(jīng)系統(tǒng)的分布形成，令人感到興奮——不同種類細(xì)胞分布的一個重要問題是祖細(xì)胞如何整合這些信號通路來誘導(dǎo)特定種類神經(jīng)元細(xì)胞的再生。

　　然而Arnold等人將他們的分析集中在裂殖的誘導(dǎo)上，關(guān)于釋放的組織碎片如何形成完整動物仍知之甚少。例如，目前尚不清楚這些渦蟲在裂殖后是否以被切斷后的方式再生。在這兩種情況下，被稱為新胚芽的干細(xì)胞群聚集在組織碎片的傷口部位，形成被稱為芽基的團(tuán)塊，進(jìn)而再生不同的器官和組織。但是切割或裂殖平面的位置信息如何傳遞給新胚芽，目前仍不清楚。

　　通過裂殖進(jìn)行無性繁殖的不止是渦蟲，也是其它蠕蟲樣生物（包括阿科爾扁形蟲和其他的無腔扁蟲和環(huán)節(jié)動物）進(jìn)行種群擴(kuò)張的主要策略，這種裂殖發(fā)生在動物的身體后部。海葵也可以通過裂殖來進(jìn)行無性繁殖，而出芽生殖——一種與裂殖有關(guān)的無性繁殖策略——在淡水動物水螅中得到了很好的描述，這種生殖方式與再生密切相關(guān)。

　　在不同的模式生物中對裂殖和出芽生殖進(jìn)行詳盡的研究極為重要，因為在這些過程中，巧巧返利組織器官的形成是在無傷口的情況下完成的，因此可能與受傷后的再生過程不同。如果渦蟲裂殖和被切割后的再生過程確實相同，那么未來的研究應(yīng)該確定缺乏損傷信號的裂殖組織中的補(bǔ)償機(jī)制。這種研究對于理解損傷信號和組織器官形成信號如何配合以啟動再生過程至關(guān)重要。

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