阿爾茨海默病研究新進(jìn)展，這個蛋白會是治療新方向嗎

www.help-services.cn 2019-10-02 14:17

　　來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

　　阿爾茨海默病是一種影響廣泛的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)估計，全世界范圍內(nèi)有約5000萬名阿爾茨海默病患者，且數(shù)量正隨著人口老齡化而不斷增加！照此趨勢，到2050年，全球阿爾茨海默病患者總數(shù)將達(dá)1.5億，在人力和財力上帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。

　　與其巨大的社會影響相比，阿爾茨海默病的療法研發(fā)卻一直不盡如人意。在過去的幾十年里，碎石之錘幾乎所有的大型臨床試驗均以失敗告終。僅有的幾款獲批藥物，在疾病治療上的狀況也并不讓人樂觀。更糟糕的是，針對β-淀粉樣蛋白的一系列療法慘遭滑鐵盧，更是讓研究人員們反思，最初對疾病的理解是不是錯了。

▲阿爾茨海默病給全球帶來了嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)（圖片來源：Pixabay）

　　痛定思痛，在β-淀粉樣蛋白假說之后，科學(xué)家們又開始尋找其他潛在的病因。其中，“炎癥假說”在這幾年贏得了大量關(guān)注。去年，Neuron雜志上的一項研究用大數(shù)據(jù)分析指出，病毒感染引起的炎癥反應(yīng)，可能是阿爾茨海默病的原因。今年另一篇發(fā)表在Science Advances的研究也發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因。這些雖然只是相關(guān)性的研究，卻足以表明微生物與炎癥反應(yīng)是個值得探索的方向。

　　昨日，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一篇研究，則為炎癥假說帶來了新的依據(jù)。

　　“科學(xué)家們很早以前就知道炎癥是阿爾茨海默病的一個驅(qū)動因素，”本研究的通訊作者之一Frank M。 LaFerla教授說道：“但炎癥反應(yīng)非常復(fù)雜，涉及到了許多因子�！�

　　在這項研究中，這支團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦里，一種叫做TOM1的蛋白質(zhì)水平出現(xiàn)了急劇降低。在小鼠模型中，這一現(xiàn)象也同樣存在。有意思的是，TOM1正是在一類炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。

　　具體來看，人們發(fā)現(xiàn)一種叫做IL-1β的細(xì)胞因子與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。這種細(xì)胞因子與它的受體主要在海馬區(qū)表達(dá)，并與其受體結(jié)合，引起炎癥反應(yīng)。要知道，海馬區(qū)可正是掌控記憶的地方！先前的研究也發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者的大腦中，IL-1β的水平有所上調(diào)。?槭??羔不會就是這些細(xì)胞因子在大腦里搗亂？

▲在阿爾茨海默病患者（藍(lán)色）的大腦中，TOM1的水平明顯降低（圖片來源：參考資料[1]）

　　這個問題尚有待證實。不過，TOM1的作用恰恰是把這些“可能搗亂”的細(xì)胞因子給抓起來。它會將IL-1β及其受體帶到胞內(nèi)體（endosomes）進(jìn)行降解，讓IL-1β介導(dǎo)的免疫反應(yīng)不會變得過于強(qiáng)烈。

　　所以，在阿爾茨海默病患者的大腦中，TOM1的水平出現(xiàn)下調(diào)，很有可能是助長了炎癥反應(yīng)的氣焰，影響了大腦的功能。

　　后續(xù)的研究也表明，用RNA干擾的方法抑制TOM1的表達(dá)后，炎癥反應(yīng)果然得到了增強(qiáng)。更有意思的是，在TOM1的表達(dá)量下降后，阿爾茨海默病模型的小鼠大腦內(nèi)，β-淀粉樣蛋白真的變多了！此外，這些小鼠的認(rèn)知能力也出現(xiàn)了衰退。

▲TOM1的水平（綠色：過表達(dá)，藍(lán)色：RNA干擾抑制）會影響β-淀粉樣蛋白的多寡（圖片來源：參考資料[1]）

　　接下來，就是一個大家都很關(guān)心的問題了：如果減少TOM1會惡化阿爾茨海默病的病情，那么增加TOM1，是不是就能延緩阿爾茨海默病的發(fā)展呢？至少在疾病小鼠模型中，我們觀察到了積極的結(jié)果。在這些模擬產(chǎn)生阿爾茨海默病的小鼠中，過表達(dá)TOM1，能將它們的認(rèn)知能力恢復(fù)到類似于正常小鼠的水平。因此，科學(xué)家們也在論文里指出，TOM1通過影響β-淀粉樣蛋白的沉積與親炎癥反應(yīng)，有望重塑疾病小鼠的認(rèn)知能力。