來(lái)源：生物探索

　　阿爾茨海默病俗稱老年癡呆癥，西虹市在哪個(gè)省份一旦患病，人的記憶力，思維判斷能力等會(huì)像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4800萬(wàn)患者，每3秒鐘還將增加一個(gè)新病例。中國(guó)患者約占20%，其治療仍然是世界性難題。隨著人口逐漸老齡化，阿爾茨海默病的危害越發(fā)顯現(xiàn)。

　　全球用于臨床治療阿爾茨海默病的藥物目前只有寥寥數(shù)款。各大制藥公司在過(guò)去20多年里相繼投入巨資研發(fā)新的藥物，大多宣告失敗。該領(lǐng)域已有17年無(wú)新藥上市。

　　11月2日傳來(lái)了振奮人心的消息。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。

　　甘露特鈉膠囊（GV-971）是由上海藥物研究所，中國(guó)海洋大學(xué)和上海綠谷制藥歷時(shí)22年共同研制，開發(fā)的，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，也是全球首個(gè)糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。借了上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度，推動(dòng)創(chuàng)新研發(fā)成果的東風(fēng)，得以快速上市，造福阿爾茨海默病患者和家庭。

　　這款中國(guó)原創(chuàng)，國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，流浪劍客出裝將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。

　　“九期一”獲批上市，不僅填補(bǔ)世界空白，更滿足了眾多病患臨床急需用藥的期待。

　　“九期一”的1，2，3期臨床試驗(yàn)研究共有1199例受試者參加。其中3期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個(gè)臨床試驗(yàn)由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理。

　　為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕，中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評(píng)分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一對(duì)患者的認(rèn)知功能具有起效快，呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

　　據(jù)@中科院之聲 ，上海綠谷制藥有限公司已做好生產(chǎn)，銷售的各項(xiàng)準(zhǔn)備，藥品年內(nèi)投放市場(chǎng)。

　　堅(jiān)持22年沒有放棄，糖藥領(lǐng)域被喚醒

　　今年9月，耿美玉團(tuán)隊(duì)已在《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上發(fā)表論文，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機(jī)理。

　　https：//doi.org/10.1038/s41422-019-0216-x

　　據(jù)介紹，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，它能夠多位點(diǎn)，多片段，多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無(wú)毒單體。最新研究發(fā)現(xiàn)，GV-971還通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。

　　據(jù)中國(guó)科學(xué)網(wǎng)此前報(bào)道，耿美玉表示，“根據(jù)GV-971研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的AD（阿爾茨海默癥）發(fā)病機(jī)制，老年人經(jīng)常食用海帶和酸奶，有助于預(yù)防AD的發(fā)生�！�，他們還將進(jìn)一步深入研究，拓展GV-971的適應(yīng)癥，比如帕金森病，抑郁，吳勁松杭州微博睡眠障礙，自身免疫性疾病等。

　　“傳統(tǒng)主流的藥物設(shè)計(jì)針對(duì)單一靶點(diǎn)，很難找到阻止AD發(fā)生發(fā)展的藥物�！惫⒚烙襁�表示，糖鏈?zhǔn)巧�命三大物質(zhì)之一，由于糖類的化學(xué)結(jié)構(gòu)最難研究，因此糖是一個(gè)長(zhǎng)期被忽視的靶點(diǎn)，糖藥物領(lǐng)域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。

　　從1997年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)與老年癡呆癥有關(guān)的化合物算起，耿美玉團(tuán)隊(duì)已經(jīng)堅(jiān)持了整整22年。“確實(shí)感到過(guò)孤獨(dú)，因?yàn)閯e人都在做小分子藥物，而用糖類藥物來(lái)治療老年癡呆，不管是結(jié)構(gòu)確定，質(zhì)量控制，制備工藝，還是模型建立，評(píng)價(jià)體系，體內(nèi)代謝過(guò)程研究等，都沒有先例，挑戰(zhàn)巨大。”一路走來(lái)，最讓耿美玉感到驕傲的是，她堅(jiān)持了下來(lái)，從未放棄過(guò)。“這種堅(jiān)持，最初是作為科學(xué)家的一種使命感，后來(lái)目睹了患者的強(qiáng)烈需求，這種使命感變得更加迫切，已經(jīng)超越了科學(xué)興趣，成為了非常強(qiáng)大的支撐動(dòng)力�！睘榱吮M快做出老年癡呆的治療性藥物，這么多年耿美玉沒有發(fā)過(guò)一篇相關(guān)論文，每天都是從家里到實(shí)驗(yàn)室，再?gòu)膶?shí)驗(yàn)室到家里。（上觀新聞）

　　11月3日，中科院，上海市政府舉行新聞發(fā)布會(huì)，披露了這一藥物的研發(fā)過(guò)程，上市進(jìn)展等關(guān)鍵信息，圍繞何時(shí)能買到，汾西礦業(yè)貼吧治腦為何要清腸等問題，現(xiàn)場(chǎng)一一解答。

　　批準(zhǔn)上市“有條件”

　　在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上，九期一批準(zhǔn)上市附有“有條件”三個(gè)字，按照說(shuō)明，國(guó)家藥監(jiān)局要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　對(duì)此，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉給出解釋：“‘有條件批準(zhǔn)’是因?yàn)樵谛滤幧陥?bào)資料中，關(guān)于大鼠長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)正式報(bào)告沒有提交，但是試驗(yàn)已經(jīng)完成，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也已經(jīng)全部完成，表明這個(gè)藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性。”

　　據(jù)耿美玉介紹，常規(guī)來(lái)講，一個(gè)藥物所有資料全部正式報(bào)告完成之后才可以提交并發(fā)新藥證書，但是國(guó)家藥監(jiān)局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，并且特別是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果，百腦通官網(wǎng)所以允許九期一先上市，同時(shí)要求研發(fā)團(tuán)隊(duì)在3個(gè)月之內(nèi)把資料補(bǔ)交上去。

　　“新藥研究是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，需要在更多患者當(dāng)中得到驗(yàn)證，現(xiàn)在基礎(chǔ)研究也還是冰山一角。接下來(lái)會(huì)按照國(guó)家藥監(jiān)局的要求做新藥上市之后再評(píng)價(jià)以及真實(shí)世界的研究�！肮⒚烙裾f(shuō)。

　　現(xiàn)在綠谷制藥正在積極推進(jìn)國(guó)際III期多中心的研究。

　　從腸道入手，吳勁松杭州微博治療腦內(nèi)疾��？

　　九期一是國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，代表一種全新的技術(shù)路線。

　　據(jù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)介紹，臨床前作用機(jī)制表明，九期一通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨(dú)特作用機(jī)制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

　　近年來(lái)，人們對(duì)胃腸道菌群的認(rèn)知逐漸加深，大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾�。ǚ逝郑�糖尿病，非酒精性脂肪肝等），腦血管疾病，神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，腫瘤等有著密切的關(guān)系。目前研究證實(shí)，腸道菌群失衡與自閉癥，抑郁癥，帕金森癥，阿爾茨海默病等疾病有密切聯(lián)系。

　　耿美玉研發(fā)團(tuán)隊(duì)的研究表明：在阿爾茨海默病進(jìn)程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物異常，異常的代謝產(chǎn)物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細(xì)胞Th1向大腦侵潤(rùn)，引起腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙�？诜�九期一能夠重塑腸道菌群，降低異常代謝產(chǎn)物，阻止外周炎性免疫細(xì)胞向大腦的侵潤(rùn)，抑制神經(jīng)炎癥，同時(shí)減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化，從而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。

　　III期臨床研究者對(duì)效果“非常滿意”

　　談到普遍最關(guān)心的效果問題，九期一III期臨床主要牽頭研究者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富介紹說(shuō)：臨床III期有幾個(gè)比較主要的特點(diǎn)。

　　首先比較突出的特點(diǎn)是全世界第一個(gè)純安慰劑對(duì)照時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到9個(gè)月安慰劑對(duì)照研究。

　　第二個(gè)特點(diǎn)，根據(jù)II期研究經(jīng)驗(yàn)，在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面更加嚴(yán)謹(jǐn)，入組更加嚴(yán)格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達(dá)到50%，所以研究是一個(gè)很漫長(zhǎng)的，III期研究花了4年時(shí)間。

　　現(xiàn)在療效評(píng)估工具可能對(duì)輕的療效評(píng)估不是很敏感，像一張考卷一樣。輕度可能考試永遠(yuǎn)會(huì)比較好一點(diǎn)，病人是進(jìn)展性的，到了相對(duì)重一點(diǎn)，病人就發(fā)展相對(duì)比較快一點(diǎn)。療效的特點(diǎn)在III期驗(yàn)證確實(shí)是偏重一點(diǎn)的，看到的效果更加明顯。

　　現(xiàn)在主要療效指標(biāo)像考試一樣ADAS-Cog評(píng)分整體改善是2.54分，如果偏重一點(diǎn)將近改善5分，更加明顯。“比較做了6個(gè)月安慰劑研究有代表性的藥物多奈哌齊，全世界做了34項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，在觀察半年的時(shí)候評(píng)分改善2.01分，相對(duì)來(lái)說(shuō)在9個(gè)月的時(shí)間能夠改善2.54分，我個(gè)人認(rèn)為達(dá)到非常滿意的療效。”肖世富說(shuō)。

　　12月底之前可以買到

　　患者何時(shí)可以買到？對(duì)此，綠谷制藥有限公司董事長(zhǎng)呂松濤表示“12月底之前”。

　　“為了滿足更多患者的需求，上海市已經(jīng)在張江科學(xué)城給了綠谷制藥40畝生產(chǎn)建設(shè)用地，我們爭(zhēng)取今年年內(nèi)動(dòng)工，計(jì)劃三年建成。到時(shí)候，這個(gè)工廠可以滿足每年200萬(wàn)患者的用藥需求�！眳嗡蓾�說(shuō)。

　　據(jù)他介紹，這個(gè)工廠是完全按照美國(guó)GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的，建成之時(shí)，也許九期一在美國(guó)的新藥上市申請(qǐng)就能夠成功獲批。這個(gè)藥未來(lái)將從張江出口到全球。

　　藥價(jià)待定

　　關(guān)于價(jià)格，呂松濤表示“藥品價(jià)格既要讓老百姓負(fù)擔(dān)得起，也要在國(guó)際上有競(jìng)爭(zhēng)力”。最終價(jià)格還需各方協(xié)調(diào)決定。

　　九期一計(jì)劃于12月底前上市，有需要的患者可以憑醫(yī)生處方去各大藥房購(gòu)買。

　　上海市委常委，副市長(zhǎng)吳清表示：至于醫(yī)保方面，上海在通過(guò)醫(yī)保，人才等各個(gè)方面的政策，能夠?qū)π滤幯兄坪蛯��?lái)新藥生產(chǎn)銷售提供支持的，這些政策上都會(huì)全力推進(jìn)，提供支持。

　　結(jié)語(yǔ)

　　除了讓人興奮的“九期一”以外，還有很多我國(guó)在研的阿爾茲海默癥新藥即將面世。例如：

　　康弘藥業(yè)（002773）：治療阿爾茲海默癥新藥KH110已處于研發(fā)階段。

　　京新藥業(yè)（002020）：公司治療阿爾茲海默癥藥物卡巴拉汀膠囊已經(jīng)獲批，鹽酸美金剛已處于臨床中。

　　濟(jì)民制藥（603222）：與美加州大學(xué)爾灣分校在阿茲海默癥科研在中國(guó)的獨(dú)家合作伙伴，公司對(duì)其科研成果在中國(guó)技術(shù)轉(zhuǎn)化具有優(yōu)先權(quán)。

　　華海藥業(yè)（600521）：旗下子公司收到藥物臨床試驗(yàn)批件，該藥物用于治療阿爾茨海默癥。

　　未來(lái)讓我們共同期待！

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