文章來源： 知社學(xué)術(shù)圈

　　近來，得益于世界各地團隊的科研攻堅，以基因編輯豬為供體的異種器官移植技術(shù)正在逐漸成熟。人類所面臨的器官供給匱乏的局面似乎將要迎來曙光。這些令人鼓舞的進展也引發(fā)了公眾的疑問：技術(shù)的應(yīng)用價值與前景如何？為什么選擇豬作供體？這會不會使某些寄宿于豬身上的疾病傳播到人群中，進而引發(fā)嚴(yán)重后果？在新冠疫情風(fēng)暴下，人們對最后一個問題更是尤其關(guān)注。本文將圍繞這些問題展開詳細介紹。

　　·無奈生命的缺口：器官移植

　　器官移植在終末期器官衰竭的治療中扮演著絕對重要的角色。對于那些罹患糖尿病，慢性腎病，齊木空助心血管疾病以及肝炎等疾病的患者而言，器官移植是將其從終末期肝，南京曉莊學(xué)院信息門戶腎，心等器官衰竭中拯救出來的救命稻草。而根據(jù)國家歷次衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查報告可知，我國慢性病患病率正節(jié)節(jié)攀升，這無疑為器官移植帶來了巨大的供給壓力。

　　令匱乏局面更為嚴(yán)峻的是，自2015 年1 月1 日起，我國全面停止了使用死囚器官作為供體來源的器官移植，因此公民逝世后自愿器官捐獻成為器官移植使用的唯一渠道。然而因多種因素限制，我國的器官捐獻率相當(dāng)?shù)牡�。�?jù)全球器官捐獻與移植觀察機構(gòu)的數(shù)據(jù)，西班牙的器官捐獻率最高，為35.1次每百萬人，美國為25.8次每百萬人。而在中國，這一數(shù)字僅為0.03次每百萬人（據(jù)中國衛(wèi)生計生委數(shù)據(jù)）。

　　我國目前每年可實施臨床器官移植的數(shù)量約為1 萬例，而等待器官移植的患者則有150 萬，供求比約為1 ：150。在冰冷的數(shù)字背后，是大批在絕望中等待死亡的患者。當(dāng)然，總的來說，同種器官移植中的供給缺口依然是一個全球性的問題，且情勢或許還在進一步惡化。因此，找尋合適的器官供體來源，成為了器官移植研究中的燃眉之急。

　　優(yōu)良的器官供體——豬

　　在這種背景下，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向了動物身上，因此催生了異種器官移植技術(shù)。由于豬在遺傳學(xué)，生理學(xué)和解剖學(xué)方面與人類近似，人豬共患病發(fā)生的可能性相對較小，豬更加易于養(yǎng)殖等優(yōu)勢，豬成為了異種器官移植的優(yōu)良動物供體。且頗為有趣的是，使用豬作供體似乎還會比使用靈長目動物引發(fā)更少的倫理爭議。

　　我們知道，器官移植技術(shù)作為一種治療方法，保證其安全性是首要的。這不僅包括異種細胞，組織或?qū)嶓w器官使用的安全性，還包括用于防止排斥反應(yīng)的免疫抑制方案的安全性。而在以豬為供體的跨物種移植技術(shù)中，難題之一是，豬與人之間免疫學(xué)的不相容性會導(dǎo)致移植后患者出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)和凝血障礙，難題之二是移植可能導(dǎo)致由豬到人的跨物種感染。

　　令人欣慰的是，在長久的嘗試研究過后，研究人員已經(jīng)基本找到了解決免疫學(xué)不相容性問題的方向——通過靶向編輯特定基因，調(diào)節(jié)異種抗原，凝血調(diào)節(jié)因子，補體調(diào)節(jié)因子，細胞免疫應(yīng)答因子，抗凋亡和抗炎癥因子，從而達到有效緩解免疫學(xué)不相容性的目的。

　　而相比之下，由豬到人的跨物種感染問題則更為復(fù)雜。在人類歷史上造成嚴(yán)重后果的傳染病中，起源于動物的有近七成，人們知曉將近150 多種感染物可以從動物傳染給人類。盡在眼前的新冠疫情就是如此。那么從豬身上移植器官會不會面臨同樣的風(fēng)險呢？

　　對于豬可能導(dǎo)致的跨物種感染，可區(qū)分為外源性的和內(nèi)源性的。外源性即指那些豬所攜帶的傳染性病原體，比如外源性的細菌，病毒，寄生蟲等。這些病原體不僅對豬本身具有致病性，也會給器官移植受體帶來疾病感染的風(fēng)險，但它們?nèi)钥梢酝ㄟ^供體篩選和無菌環(huán)境飼養(yǎng)等措施來避免。

　　而內(nèi)源性的感染則不然。對于豬供體的異種器官移植技術(shù)而言，擺在科學(xué)家面前的最大挑戰(zhàn)是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）。這是一種交叉感染病毒，在豬的基因組中存在多個拷貝，并能垂直傳播給后代。它在豬體內(nèi)一般不具毒性。但當(dāng)豬的細胞和人的細胞接觸時，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒會從豬的基因組整合到到人的基因組，導(dǎo)致PERVs的跨物種感染。

　　由于這種病毒存在于豬的基因組中，憑借后天手段對其進行清除近乎不可能。迫于無奈，有的科學(xué)家進行了大量的豬種篩選，齊木空助獲得了特定的豬品系，以求降低PERVs 在豬體內(nèi)的效價。不過，這依然不能使PERVs 完全失活，PERVs一時成為了豬供體異種器官移植的噩夢。

　　基因編輯技術(shù)與異種器官移植

　　直到2013年，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的橫空出世，這一棘手的問題迎來了轉(zhuǎn)機。2015 年，哈佛遺傳學(xué)家George Church及華人學(xué)者楊璐菡等使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)精準(zhǔn)敲除豬原代細胞系中的所有PERVs 拷貝，使PERVs 的感染能力降低了1 000 倍以上。該突破一舉掃除了該技術(shù)領(lǐng)域的最大障礙，使學(xué)界信心重燃。新一代的基因編輯技術(shù)為以豬為供體的異種器官移植提供了巨大的可能性，人類器官移植資源匱乏的現(xiàn)狀，也更添了一絲曙光。

　　近來，清除了主要障礙的豬供體異種器官移植研究，正在努力朝著成功前進。2019 年 12 月，楊璐菡所聯(lián)合創(chuàng)立的生物技術(shù)公司啟函生物，在 bioRxiv發(fā)表了一份論文預(yù)印本，透露已經(jīng)有十幾頭經(jīng)過CRISPR技術(shù)編輯的“小豬3.0”問世，它們是迄今為止基因編輯數(shù)量最多的動物。這一進展很被看好。而德國慕尼黑大學(xué)Eckhard Wolf團隊運營的基因編輯豬養(yǎng)殖中心——the Center for Innovative Medical Models，也在致力于培育可用于器官移植的供體豬。與此同時，美國，英國，日本等一批國家均有研究團隊在對該技術(shù)進行攻堅。

　　而我國在該領(lǐng)域也走在技術(shù)發(fā)展的前列，比如南京醫(yī)科大學(xué)的戴一凡教授團隊，他們研究中的基因改造豬的心臟已經(jīng)能在猴體內(nèi)存活900多天，腎臟能存活一年左右。這在世界范圍內(nèi)都是較為領(lǐng)先的水準(zhǔn)。

　　可以說，得益于世界各地科研團隊的共同努力，以基因編輯豬為供體的異種器官移植技術(shù)正在逐漸成熟。而近年來，與該技術(shù)配套的相關(guān)法律法規(guī)在不斷完善，倫理方面的討論也愈發(fā)充分。�蛟S在不久的將來，異種器官移植技術(shù)就能作為一種切實可行的治療手段，令廣大患者受益。

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